Связь митофагии и провоспалительного ответа макрофагов с митохондриальными мутациями
Светлана Сергеевна Верхова Никифоров Никита Геннадиевич, ЖуравлевАлександр Дмитриевич, Омельченко Андрей Владимирович, Синёв Василий Владимирович, Собенин Игорь Александрович, ВинокуровАндрей Юрьевич, Орехов Александр Николаевич
https://doi.org/10.21626/XXXX-XXXX-2023-1-
Аннотация
Функциональная активность клеток, участвующих в иммунном ответе, зависит от корректной работы митохондрий. Нарушение функционирования митохондрий может привести к различным сердечно-сосудистым заболеваниям воспалительного генеза, включая атеросклероз [1]. В данной работе мы проверяли гипотезу, что митохондриальная дисфункция, вызванная мутациями митохондриальной ДНК (мтДНК), может быть одной из причин, ведущих к хронизации воспаления при атеросклерозе. Мы исследовали клетки цибридных линий, созданные на основе клеточной линии THP-1. Цибридные линии различались между собой только профилем гетероплазмии. В результате изучения провоспалительного ответа иммунокомпетентными клетками установили, что клетки демонстрируют три типа провоспалительной активности: нон-респондеры, толерантные и нетолерантные. В рамках исследования мы выявили комбинации мутаций мтДНК ассоциированные с провоспалительным ответом и дальнейшим формированием иммунной толерантности: комбинация m.c3256t, m.del652g и m.g13513a была связана с нетолерантными, комбинация m.g15059a, m.g12315a и m.c5178a была связана с нон-респондерами. Причиной накопления митохондриальных мутаций могут служить нарушения в контроле качества митохондрий, митофагии. Мы выявили, что мутация m.g14846a связана с дефектной митофагией. Таким образом, мы установили, что мутации мтДНК были связаны с провоспалительным ответом клеток, формированием иммунной толерантности и митофагией.
Об авторе
Светлана Сергеевна Верхова
1. Лаборатория клеточной и молекулярной патологии сердечно-сосудистой системы, ФГБНУ РНЦХ им. академика Б.В. Петровского, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2;
2. Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины, ФГБУН Институт биологии гена Российской академии наук, 119334, Москва, улица Вавилова, 34/5, Россия;
3. Лаборатория ангиопатологии, ФГБНУ Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии, 125315, Москва, Балтийская улица, 8, Россия;
4. Лаборатория медицинской генетики, Институт экспериментальной кардиологии, ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии Минздрава России, 121552, Москва, 3-я Черепковская ул., 15А, стр. 1, Россия;
5. Лаборатория клеточной физиологии и патологии, ОГУ имени И. С. Тургенева, Научно-технологический центр биомедицинской фотоники, 302026, Орел, ул. Комсомольская, 95, Россия;
6. Научно-исследовательский институт атеросклероза, 121609, Москва, ул. Осенняя 4-1-207, Россия.
Россия
Россия
Список литературы
1. Herrington, W.; Lacey, B.; Sherliker, P.; Armitage, J.; Lewington, S. Epidemiology of Atherosclerosis and the Potential to Reduce the Global Burden of Atherothrombotic Disease. Circ Res 2016, 118, 535-546;
2. Geovanini, G.R.; Libby, P. Atherosclerosis and inflammation: overview and updates. Clin Sci (Lond) 2018, 132, 1243-1252;
3. Berezhnov AV, Soutar MP, Fedotova EI, Frolova MS, Plun-Favreau H, Zinchenko VP, Abramov AY. Intracellular pH Modulates Autophagy and Mitophagy. J Biol Chem. 2016 Apr 15;291(16):8701-8;
4. Li, H.; Shen, L.; Hu, P.; Huang, R.; Cao, Y.; Deng, J.; Yuan, W.; Liu, D.; Yang, J.; Gu, H.; Bai, Y. Aging-associated mitochondrial DNA mutations alter oxidative phosphorylation machinery and cause mitochondrial dysfunctions. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017, 1863, 2266-2273;
5. Sazonova, M.A.; Sinyov, V.V.; Ryzhkova, A.I.; Sazonova, M.D.; Khasanova, Z.B.; Shkurat, T.P.; Karagodin, V.P.; Orekhov, A.N.; Sobenin, I.A. Creation of Cybrid Cultures Containing mtDNA Mutations m.12315G>A and m.1555G>A, Associated with Atherosclerosis. Biomolecules. 2019, 9, 499;
6. K Yin, SL Tang, XH Yu, GH Tu, RF He, JF Li, et al. Apolipoprotein A-I inhibits LPS-induced atherosclerosis in ApoE(-/-) mice possibly via activated STAT3-mediated upregulation of tristetraprolin Acta Pharmacol Sin, 34 (6) (2013), p. 83746;
7. Orekhov AN, Poznyak AV, Sobenin IA, Nikifirov NN, Ivanova EA. Mitochondrion as a Selective Target for the Treatment of Atherosclerosis: Role of Mitochondrial DNA Mutations and Defective Mitophagy in the Pathogenesis of Atherosclerosis and Chronic Inflammation. Curr Neuropharmacol. 2020;18(11):1064-1075;
8. Picca, A., Calvani, R., Coelho-Junior, H. J., & Marzetti, E. (2021). Cell Death and Inflammation: The Role of Mitochondria in Health and Disease. Cells, 10 (3), 537;
9. Konstantin Y. Mitrofanov, Andrey V. Zhelankin, Gulnara M. Shiganova, Margarita A. Sazonova, Yuri V. Bobryshev, Anton Y. Postnov, Igor A. Sobenin I.А., Alexander N. Orekhov, Analysis of mitochondrial DNA heteroplasmic mutations A1555G, C3256T, T3336C, С5178А, G12315A, G13513A, G14459A, G14846А and G15059A in CHD patients with the history of myocardial infarction, Experimental and Molecular Pathology, Volume 100, Issue 1, 2016, Pages 87-91, ISSN 0014-4800;
10. Sobenin, I. A., Sazonova, M. A., Postnov, A. Y., Salonen, J. T., Bobryshev, Y. V., & Orekhov, A. N. (2013). Association of mitochondrial genetic variation with carotid atherosclerosis. PloS one, 8(7), e68070.
11. Filosto, M.; Mancuso, M.; Vives-Bauza, C.; Vila, M.R.; Shanske, S.; Hirano, M.; Andreu, A.L.; DiMauro, S. Lack of paternal inheritance of muscle mitochondrial DNA in sporadic mitochondrial myopathies. Annals Neurol 2003, 54, 524-526.
Рецензия
При поддержке: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации, Проект "Исследование механизмов атерогенеза человека, разработка методов доклинической диагностики и антиатеросклеротических средств"
Для цитирования:
Верхова С.С. Связь митофагии и провоспалительного ответа макрофагов с митохондриальными мутациями. Опубликован 30 марта 2023. 2023;9(1). https://doi.org/10.21626/XXXX-XXXX-2023-1-
Просмотров: 163
Послать статью по эл. почте 